Выбранный в качестве подопытного животного бездомный пёс, случайно получивший кличку «Шарик», подобранный им на улице, оказался в просторной квартире профессора и получил отличное питание. Донором органов стал погибший в драке Клим Чугункин — вор, алкоголик и дебошир.

Результаты операции превзошли ожидания. У Шарика вытянулись конечности, выпала шерсть, появилась речь, и он принял человеческий облик. По Москве поползли слухи о чудесах, творящихся в доме профессора. Однако Преображенскому скоро пришлось пожалеть о сделанном. С Шариком произошло не только физическое, но и психологическое очеловечивание, он унаследовал от Чугункина все пагубные привычки. Полиграф Полиграфович Шариков'лол', как он себя сам назвал, обнаружил пристрастие к сквернословию, пьянству, воровству, блуду, кабацким кутежам, тщеславию и рассуждениям о пролетарской идее. Ради повышения своего социального статуса Шариков по рекомендации председателя домкома Швондера, надеявшегося с его помощью выжить профессора Преображенского из квартиры, устраивается на руководящую должность в отдел очистки города от бездомных животных.

Новая работа радует самолюбие Шарикова, за ним ежедневно приезжает служебная машина, прислуга начинает относиться к нему с подобострастием, и он не чувствует себя обязанным Преображенскому и Борменталю, которые ещё пытаются привить ему нормы культурной жизни. Он получает удовольствие от уничтожения бездомных котов, хотя, по словам Преображенского, «коты — это временное». Шариков приводит в квартиру профессора Преображенского принятую им на работу молодую девушку, от которой скрыл свою биографию. Узнав от профессора правду, девушка отказывается от ухаживаний Шарикова — и тогда тот угрожает уволить её. За девушку вступается доктор Борменталь.

Шариков решает написать политический донос на обитателей квартиры, которые далеко не симпатизируют новой власти и её представителям в собственном доме. Однако бумага попадает к одному из бывших пациентов Преображенского, и тот возвращает её профессору. Преображенский требует от Шарикова убраться из его квартиры, тот отказывается и достаёт револьвер. Борменталь обезоруживает Шарикова, вместе с профессором они проводят новую операцию, превращая Шарикова обратно в собаку. Пёс не помнит ничего из того, что с ним происходило, и остаётся жить в квартире профессора.